含氨基嘧啶骨架BTK抑制剂的设计与合成开题报告

1. 研究目的与意义

btk在b细胞白血病和淋巴瘤中大量表达。阻断bcr信号通路的激活已在多种b细胞恶性肿瘤中得到证实，包括cll和非霍奇金淋巴瘤（nhl）。btk的关键作用使该激酶成为一个很有前途的治疗靶点，而btk抑制剂已涉及几种血液系统恶性肿瘤。btk在几种类型的免疫细胞上表达，因此阻断btk信号可能会影响先天免疫和适应性免疫。在临床前啮齿动物模型中，btk抑制可通过减少自身抗体和炎症介质的产生，预防关节炎或系统性红斑狼疮(sle)的发展。此外，btk调节肥大细胞中的fcr信号，使其成为ige介导的疾病，如过敏、哮喘和特应性皮炎的一种有吸引力的药物。btk是多发性硬化症(ms)的一个合理的靶点。btk抑制剂目前正在研究几种自身免疫性疾病，包括多发性硬化症、sle疮和类风湿关节炎(ra)。本课题还调查了可逆和不可逆btk药物的药理优势和不足，重点是代表药物的结构-活性关系（sars）和结合模式，这可以启发人们对开发强效btk抑制剂的批判性思维和新思路，减少不必要的脱靶效应。根据对已上市和以发布结构btk抑制剂结构特征和构效关系的研究，完成含氨基嘧啶骨架btk抑制剂的设计与合成。

1. c. liang, d. tian, x. ren, s. ding, m. jia, m. xin, s. thareja, the development of bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors from 2012 to 2017: a mini-review, eur j med chem. 151 (2018) 315-326.

2.j. liu, c. chen, d. wang, j. zhang, t. zhang, emerging small-molecule inhibitors of the bruton's tyrosine kinase (btk): current development, eur j med chem. 217 (2021) 113329.

2. 研究内容和问题

含氨基嘧啶骨架BTK抑制剂的设计与合成，完成3-5个目标化合物的合成，及结构确证工作。

完成小分子BTK抑制剂的设计与合成。

3. 设计方案和技术路线

研究方法：利用计算机辅助药物设计手段设计目标化合物，文献检索目标化合物合成路线，目标化合物的合成。

4. 研究的条件和基础

目前具备完成本实验所需的基础条件：磁力搅拌器，加热油浴，玻璃仪器，旋转蒸发仪，原料药品，常规有机溶剂等