硫酸阿米卡星注射液Ⅰ期临床耐受性试验开题报告

1. 研究目的与意义、国内外研究现状（文献综述）

研究意义：

阿米卡星 (amikacin，amk)是半合成的氨基糖苷类抗生素，因其具有较强的抗革兰阴性菌活性、耐酶特性及明显的抗生素后效应，特别是在同类抗生素中较低的耳肾毒性， 在医学临床和兽医临床上得到广泛应用。适用于治疗对庆大霉素、卡那霉素耐药的大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性菌以及葡萄球菌属所致的感染。当前对于细菌感染的治疗主要以抗生素为主，然而近年来由于抗生素滥用，耐药菌株不断出现，常用治疗药物的疗效有待随时求证，为临床用药提供参考。

参考文献：

2. 研究的基本内容和问题

研究目的：选择健康犬为受试靶动物，从安全的初始剂量开始，观察犬对硫酸阿米卡星注射液的耐受性，为制定本品的Ⅱ期临床试验给药方案，提供安全的剂量范围。

3. 研究的方法与方案

4 实验设计

4.1 单次给药耐受性试验设计

按犬10kg计算，现确定本试验的剂量：

1．初试剂量确定：根据预试验，长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60作为起始剂量，结合实验表明，初始剂量定为5mg /kg/day。

2．剂量递增方案：见表1，参照费氏递增法（改良Fibonacci法）递增，即初试剂量为n时,其后按顺序递增的剂量为2n、3.3n、5n、7n、9.3n共6个剂量组,递增比例和递增剂量见图1-2。每个受试靶动物只接受一个相应的剂量。 从小剂量开始，每个剂量观察结束后，才可用下一剂量。不可同时进行2个以上剂量组的试验。如出现较重不良反应时或如半数受试靶动物出现不良反应，即使未达到最大剂量，均应停止试验。

表1 剂量递增方案

每组公母各半，犬按10kg体重计算

图1 各组剂量递增比例

4．试验例数：30例，公母各半。

5．入组方法：由于受试靶动物均按10 kg成年犬用药，为排除体重因素对耐受性的影响，故将体重大小随机编号，按随机顺序号入组用药（表2）。

表2 受试靶动物根据体重不同按用药顺序号入组

上表中，公犬体重排在第14位，母犬排在第15位者首先用药。

4.2 累积性（多次给药）耐受性试验设计

1. 剂量：预做2个剂量组。单次给药耐受性试验未出现不良反应的剂量，称为最大耐受量，下降1个剂量进行多累积性试验。如试验中出现明显的不良反应，则再下降一个剂量进行另一组试验；如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量（即用最大耐受量）进行1组试验。例如，表1中第5组为未出现不良反应的最大剂量，则选用次组（第4组）进行累积性试验，如第4组未出现不良反应，则另一组剂量按第5组剂量进行；如第4组出现明显的不良反应，则用第3组剂量进行下一组试验。

2．疗程：每日2次，连续肌注7天。

3. 受试靶动物例数：2组共12只犬，公母各半。

4.3 试验药品与给药

1．试验药品：硫酸阿米卡星注射液，由江苏恒丰强生物技术有限公司提供，规格：10ml/0.5g。样品应经药品检验所检验，试验用药需符合临床研究用质量标准（草案），批号需与检验批号一致。

2．给药方法：

(1) 累积剂量组受试靶动物试验前禁食12h，试验当日经各项指标检查后，统一在9:00AM开始肌注。

(2) 累积剂量组受试靶动物试验前禁食12h，试验当日经各项指标检查后，统一在9:00AM开始肌注。连续用药7天。

5 试验方法

受试犬于试验前进行全面体检、精神检查、实验室检查；单次给药组在试验日前禁食12h,不禁水。次日(试验日)早晨9时用注射试验药物,并密切观察受试犬的情况。单次给药组于给药前、给药后0.5,1,2,4,8,12和24h进行生命体征监测,停药1天和3天进行全面检查，并记录观察到的不良反应。

多次给药组受试犬早上9点给药同单次给药组,连续7d重复上述试验过程。多次给药组于首日给药前、给药后1和4h,以及2,3,4,5,6,7d，停药后1天和 7天进行生命体征监测,给药第三天以及停药1天和 7天进行全面检查,记录观察到的不良反应体征。

4. 研究创新点

没有创新

5. 研究计划与进展

预计五月初完成